KAIST 강석조 교수 연구팀, 선천면역인자 'STING' 조절 기전 규명
KAIST 강석조 교수 연구팀, 선천면역인자 'STING' 조절 기전 규명
  • 정지완 교육과학전문기자(dhpd30320@hanmail.net)
  • 승인 2023.12.05 15:16
  • 댓글 0
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자가염증질환, 암, 노화, 퇴행성 뇌질환의 매개 단백질 'STING'
STING 유비퀴틴을 통한 비활성형 다량체 응집 억제
정상적 STING 활성을 통해 염증성 질환 관련 치료 효과 기대
【대전=코리아플러스정지완 기자 = KAIST 생명과학과 STING 단백질 연구팀, (왼쪽부터) 강석조 교수, 손경표 박사과정, 정석환 박사과정, 엄은총 박사과정, 권도형 박사 (사진=KAIST)

【대전=코리아플러스정지완 기자 = KAIST 생명과학과 강석조 교수 연구팀은 선천면역 반응을 매개하는 중요 단백질인 STING의 활성 조절 기전을 새롭게 규명했다고 5일 밝혔다.

STING(Stimulator of interferon genes)은 선천면역 신호 경로의 필수적인 어댑터 단백질로서 외부로부터 들어온 세균 및 바이러스 세포질 내 DNA를 감지하는 cGAS(Cyclic GMP-AMP S;ynthase)와 결합, 제1형 인터페론을 유도한다. 

이러한 인터페론 유도 과정에서 TBK1(TANK-binding kinase 1)과 IRF3(Interferon regulatory factor 3)이 함께 결합되면서 다양한 면역세포들을 활성화하고, 염증반응과 병원균으로부터 우리 몸을 방어하는 면역반응을 일으킨다.

STING의 활성은 다양한 방법으로 조절되는데 세포 내 이동, 전환 변형(post-translational modification, PTM), 다량체(polymer)의 형성 등이 대표적이다. STING은 세포 내 소기관인 소포체(endoplasmic reticulum)에 위치하고 활성 후, 골지체로 이동하여 하위 신호전달을 중개한다. 

또한, 인산화(phosphorylation), 유비퀴틴화(ubiquitination), 팔미토일화(palmitoylation), 산화(oxidation) 등 다양한 형태로 전환 후 변형되며, 활성화된 STING은 이량체(dimer)를 거쳐 활성형 다량체를 형성하여 신호전달을 매개한다.

하지만, 이들 조절 기전의 상호작용에 대해서는 알려진 바가 거의 없으며, 특히 염증과 같은 조건에서 다량 생성되는 활성산소에 의해 STING이 비활성형 다량체를 형성하는 것을 억제하는 기전에 관해서는 그 프로세스가 전혀 규명되지 않았던 상황이다.

【대전=코리아플러스정지완 기자 = 활성산소에 의한 STING의 비활성화, 미토콘드리아막 단백질인 MARCH5가 STING의 양성 조절자 역할을 하며, 기전적으로 MARCH5 단백질이 STING을 유비퀴틴시켜, 비활성화 다량체를 생성하는 것을 막는다는 것이 규명되었다. (사진=KAIST, Biorender.com)

강 교수 연구팀은 이전 연구에서 STING이 위치한 소포체와 인접 미토콘드리아의 다이나믹스를 조절하는 인자가 STING의 활성에 영향을 미친다는 것을 밝혔다. 이에 대한 후속연구를 수행하던 중, 미토콘드리아막 단백질인 MARCH5(Membrane associated RING-CH-type finger 5)가 결손된 마우스(Mouse) 배아 섬유아세포에서 STING 매개 제1형 인터페론 형성 감소에 기여한다는 사실을 발견했다.  

나아가 STING 활성경로의 하위단계인 TBK1, IRF3의 활성 또한 저해되어 있음을 확인하고, MARCH5가 STING의 활성에 양성 조절자로서의 역할을 한다는 사실도 파악했다. 

이렇듯 STING은 높은 활성산소 조건에서 Cysteine 205 산화를 일으키는데 MARCH5에 의한 유비퀴틴화를 통해 과도한 활성산소 조건에서 비활성 STING 다량체가 형성되는 것을 억제, 정상적인 STING 활성을 갖도록 조력하며 염증 반응, 뇌의 퇴화, 노화 등의 치료와 관련된 매개 요인들과 깊은 연관성을 가진다.  

강석조 교수는 "본 연구는 미토콘드리아막 단백질이 산화된 STING의 다량체 형성을 조절하는 원리를 최초로 제공한 연구이면서 STING이라는 단백질을 통하여, 다양한 전환 후 변형 간의 상호작용과 고차원 구조 변화, 그리고 이에 기여하는 세포내 소기관의 교류를 동시에 밝혀, 보다 넓은 학문 분야에 활용 가능한 지식을 제공했다는데 의의가 크다."면서 "다양한 염증성 질환에 대한 보다 깊은 이해와 치료제 개발 연구에 가치 있게 활용될 것으로 기대한다."고 말했다. 

이번 연구는 유럽 분자생물학의 권위있는 국제 학술지 '엠보 리포트 저널(European Molecular Biology Organization Reports)'에 11월 2일 자 온라인판 게재됐다. (논문명: MARCH5 promotes STING pathway activation by suppressing polymer formation of oxidized STING), KAIST 생명과학과 손경표 박사과정, 정석환 박사과정, 엄은총 박사과정이 공동 제1저자로 연구를 주도하였고, 권도형 박사(現 부스트 이뮨)가 함께 참여하였다. 

 

 

  

 

 


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